Ученые 188bet体育_188bet亚洲体育_点此进入 и Цинхуа вместе займутся высокоточным моделированием белков в рамках общего гранта РНФ-NSFC
Ученые Санкт-Петербургского университета вместе с коллегами из Университета Цинхуа (Китай) будут разрабатывать новый высокоточный способ моделирования белковых структур — он может помочь создавать более эффективные лекарства и ответить на фундаментальные вопросы о работе белков. Проект исследователей получил грантовую поддержку Российского научного фонда (РНФ) и Государственного фонда естественных наук Китая (NSFC).
Представленные на?конкурс проекты прошли независимую экспертизу как с?российской, так и?с?китайской стороны. Победителями были признаны научные коллективы, получившие положительную оценку экспертов обеих стран. Исследования, проводимые в?188bet体育_188bet亚洲体育_点此进入, будут получать поддержку от?РНФ ежегодно на?протяжении трех лет: с?2021 по?2023?год. Аналогичная по?масштабу исследовательская программа в?Университете Цинхуа будет финансироваться национальным научным агентством Китая NSFC.
Проект 188bet体育_188bet亚洲体育_点此进入 и?Цинхуа посвящен разработке нового способа изучения белковых структур, который объединит уже используемые в?науке методы исследования?— рентгеновскую кристаллографию и?молекулярно-динамическое (МД) моделирование. Для этих целей ученые создают программное решение, которое позволит более полно воссоздавать структуры белков, используя как статические характеристики, полученные с?помощью рентгеновской дифракции, так и?динамические, полученные методом молекулярной динамики. С?российской стороны проект возглавит заведующий лабораторией биомолекулярного ЯМР 188bet体育_188bet亚洲体育_点此进入 профессор, Ph. D.?Николай Скрынников, с?китайской?— ведущий исследователь Университета Цинхуа, профессор, Ph. D.?Йи Шу.
Методом рентгеновской кристаллографии сегодня воссозданы структуры множества белков, однако в?этих структурах есть ?слепые зоны?, которые могут иметь принципиальное значение. К?примеру, если у?белка тело хорошо структурировано и?имеет достаточно жесткую конструкцию, рентгеновские экспериментальные данные дают нам всю необходимую информацию и?с?высокой точностью позволяют реконструировать координаты и?рассчитать его структуру.
Заведующий лабораторией биомолекулярного ЯМР 188bet体育_188bet亚洲体育_点此进入 профессор, Ph. D.?Николай Скрынников
?Но?в?то?же время белковые молекулы имеют в?своем составе подвижные элементы?— например, петли?— которые зачастую играют ключевую роль в?функции белка. Например, подвижные петли могут служить своего рода "дверцей", которая контролирует доступ к?активному сайту белка-фермента. И?в?том, что касается таких подвижных петель, рентгеновская кристаллография "пасует": она их?либо не?видит совсем, либо видит плохо. В?таком случае недостающую информацию можно получить с?помощью молекулярной динамики. И?мы?попытались создать гибридную методику, объединяющую оба эти подхода?,?— объясняет Николай Скрынников.
Полученные таким образом данные позволят усовершенствовать уже имеющиеся знания о?структурах белков, что может помочь создателям медикаментов разрабатывать все более эффективные лекарства и?находить более удачные подходы к?лечению человека.
Например, рациональный дизайн лекарственных средств осуществляется сегодня на?основе кристаллографических структур. Развитие методов белковой инженерии также опирается на?массив данных в?мировом ?банке данных? белков Protein Data Bank (PDB). Даже небольшое повышение точности и?улучшение качества рентгеновских структур, подобное тому, которого нам удается добиться, будет способствовать дальнейшему прогрессу в?этих областях.
Заведующий лабораторией биомолекулярного ЯМР 188bet体育_188bet亚洲体育_点此进入 профессор, Ph. D.?Николай Скрынников
Первые шаги на?пути к?осуществлению замысла ученых были сделаны около 10?лет назад, когда Йи?Шу?был аспирантом у?Николая Скрынникова в?Университете Пердью (США). Однако довести идею до?реализации удалось не?сразу. Прогресс возник с?появлением в?команде исследователей выпускника 188bet体育_188bet亚洲体育_点此进入, математика Олега Михайловского, который стал аспирантом Николая Скрынникова на?химическом факультете Университета Пердью. Именно его междисциплинарные знания в?области биологии, химии, биохимии, математики и?программирования позволили создать программное обеспечение, представляющее собой синтез двух различных научных направлений. В?качестве докторской диссертации Олег Михайловский под научным руководством Николая Скрынникова создал ?надстройку? для пакета Amber?— одного из?двух крупнейших в?мире наборов программ для биомолекулярного моделирования. Решение, созданное Олегом Михайловским, позволяет получать структуры белков, максимально полно используя при этом экспериментальные данные рентгеновской дифракции и?обобщенную структурную информацию, содержащуюся в?силовом поле молекулярной динамики. Теперь ученый работает под руководством Николая Скрынникова в?лаборатории био-ЯМР 188bet体育_188bet亚洲体育_点此进入.
?Проблема большинства белковых структур в?том, что рентгеновские модели статичны, а?белок?— система динамическая. Некоторые части белков могут быть функционально важными, однако рентгеновская кристаллография не?дает нам достаточного разрешения, чтобы их?смоделировать. В?этих местах модель структуры белка получается "замыленной", и?непонятно, что в?этой области происходит. Новый метод позволит смоделировать структуру белка более точно, опираясь как на?данные рентгеновской кристаллографии, так и?на?возможности молекулярной динамики, чтобы понимать, как белок себя ведет в?"пропущенных" на?рентгеновской картинке элементах. Мы?хотим использовать преимущества каждого из?имеющихся способов, минимизировать недостатки и?разработать новые методы уточнения белковых структур, используя эти две методики, чтобы получать более точные гибридные модели?,?— рассказывает разработчик программного обеспечения, научный сотрудник лаборатории био-ЯМР 188bet体育_188bet亚洲体育_点此进入 PhD Олег Михайловский.
Ученый добавил, что программные решения, над которыми он?с?коллегами работает в?рамках проекта, воссоздают структуры белков на?основе данных рентгеновской дифракции и?МД-моделирования автоматически. Еще одно потенциальное преимущество этого способа?— высокая скорость вычислений. ?Структуры белков необходимы для работы ученым всего мира, а?также представителям фармацевтической промышленности. На?уточнение структур привычными способами уходит очень много времени?— иногда процесс может достигать нескольких суток и?более. Наш алгоритм требует всего нескольких часов вычислений, а?в?перспективе мы?рассчитываем уменьшить это время до?10?минут. Кроме того, мы?планируем расширить круг структур, которые можно оптимизировать с?помощью разработанного нами протокола?,?— говорит Олег Михайловский.
Используя эти новые возможности, ученые планируют систематически уточнить значительную часть?— десятки тысяч?— белковых структур, содержащихся в?мировом ?банке данных? белков Protein Data Bank (PDB). Кроме того, исследователи намерены обеспечить широкий доступ к?разработанной методике посредством сервиса ARX (Amber-based Refinement for protein Xtallography). В?настоящее время созданный Олегом Михайловским и?аспирантом лаборатории био-ЯМР Сергеем Измайловым ресурс функционирует в?тестовом режиме на?платформе 188bet体育_188bet亚洲体育_点此进入. В?планах научной группы?— модернизация сервиса и?расширение его возможностей, что позволит превратить его во?всемирно востребованный инструмент для уточнения вновь получаемых рентгеновских структур.