Ученые открыли новую группу противораковых препаратов
Коллектив ученых Санкт-Петербургского университета, Белорусского государственного университета, Центра медицинской химии Тольяттинского государственного университета и Брауншвейгского технического университета разработал семейство потенциальных противоопухолевых препаратов на основе металлоорганических соединений палладия и платины.
Работа опубликована в?журнале New Journal Chemistry Королевского химического общества.
По?данным Всемирной организации здравоохранения, онкологические заболевания являются второй по?распространенности причиной смерти в?мире. Класс препаратов на?основе производных платины сегодня считается одним из?наиболее эффективных в?борьбе с?раковыми опухолями, а?самым распространенным из?них в?клинической практике является цисплатин. Однако его плохая растворимость в?воде и?высокая общая токсичность послужили причиной для разработки новых противоопухолевых препаратов на?основе соединений металлов платиновой группы. К?настоящему времени синтезированы тысячи потенциально активных платиновых препаратов, из?них только пять соединений внедрены в?клиническую практику. Основные проблемы известных платиновых препаратов заключаются в?их?высокой общей токсичности, которая может быть снижена благодаря поиску аналогов на?основе других переходных металлов, для чего необходимо установление молекулярного механизма действия препаратов.
Ученые синтезировали и?исследовали новый класс соединений для создания противоопухолевых препаратов?— комплексы палладия с?ациклическими диаминокарбеновыми лигандами и?структурно идентичные им?комплексы платины. Комплексы палладия с?такими лигандами активно используются в?катализе органических реакций, так как позволяют проводить синтезы фармацевтически важных органических соединений в?экологически безопасных условиях. Однако каких-либо сведений об?их?биологической активности ранее не?сообщалось.
Мы?испытали разработанные препараты на?клетках рака молочной железы и?рака толстой кишки?— очень опасных видов онкологических заболеваний, лекарство от?которых разрабатывают во?всем мире. Как платиновые, так и?палладиевые комплексы проявляют противоопухолевую активность, сопоставимую с?таковой для стандартного в?лечении онкологических заболеваний цисплатина. При этом для соединений палладия цитотоксичность к?неопухолевым клеткам ниже, чем таковая для соединений платины.
Доцент 188bet体育_188bet亚洲体育_点此进入 кандидат химических наук Михаил Кинжалов
В?ходе исследований, проведенных в?Центре медицинской химии ТГУ, ученые проанализировали типы клеточной смерти при воздействии разработанных препаратов и?раскрыли молекулярные механизмы гибели клеток. Исследованные платиновые и?палладиевые соединения способны индуцировать апоптоз, или ?клеточное самоубийство?,?— в?отличие от?некроза, когда происходит отмирание участка ткани, при апоптозе клетка распадается на?фрагменты, которые за?несколько часов поглощаются фагоцитами и?соседними клетками. В?результате на?месте раковых клеток остается морфологически здоровая ткань.
Визуализация взаимодействия ДНК с?исследованными соединениями. Приведены изображения, полученные методом атомной силовой микроскопии (АСМ), демонстрирующие взаимодействие ДНК с?комплексом палладия (А) и?с?комплексом платины (В). Для сравнения приведены АСМ-изображения свободной ДНК ??и?ДНК в?аддукте с?цисплатином (D). АСМ-изображения демонстрируют конформационные изменения ДНК при ее?взаимодействии с?соединениями металлов. Взаимодействие ДНК с?новыми металлокомплексами сопровождается образованием межмолекулярных сшивок.
?В?исследовании мы?поставили целью не?только найти соединения, проявляющие наибольшую противоопухолевую активность, но?и?определить механизм их?действия. Выяснилось, что на?результат влияют сразу несколько факторов. Первоначальным критерием отбора выступила хорошая растворимость в?воде. Важной оказалась структура самих диаминокарбеновых фрагментов в?комплексах: первоначальное связывание препарата с?ДНК происходит за?счет образования водородных связей между атомами водорода диаминокарбеновых фрагментов и?атомами кислорода фосфатных групп. Иными словами, способность соединений к?образованию водородных связей влияет на?их?противоопухолевое действие. Высказанная гипотеза полностью подтвердилась на?экспериментах с?клетками. Наконец, благодаря высокому трансвлиянию карбеновых лигандов упрощается связывание комплексообразующего металла с?азотистыми основаниями ДНК с?формированием прочной координационной связи, что и?является причиной гибели быстро делящихся клеток опухоли через блокирование репликации ДНК?,?— рассказывает доцент 188bet体育_188bet亚洲体育_点此进入 Михаил Кинжалов.
Таким образом, ученые впервые обнаружили биологическую активность ациклических диаминокарбеновых комплексов палладия, демонстрирующую многообещающие возможности для противораковой терапии. ?Вопреки расхожему мнению, что разработка эффективных катализаторов и?успешных терапевтических препаратов требует совершенно разных стратегий, это открытие свидетельствует о?наличии общих принципов в?разработке каталитических систем и?лекарственных препаратов на?основе металлоорганических соединений?,?— заключает Михаил Кинжалов. В?настоящее время коллектив ученых изучает биологическую активность других соединений этого класса.